欧世盛（北京）科技有限公司

微填充床反应器（µPBR）呈柱状结构，材质通常为玻璃、聚合物或不锈钢等。直径为厘米甚至毫米的微填充床反应器内装填一定高度的微粒、微滴或多孔材料用于固定催化剂或反应物。

尽管均相催化剂具有优异的活性和选择性，但是药物分子对重金属含量有严格限制，浓度过高可能导致目标产物的金属污染。

微填充床反应器内的非均相催化剂，因其易分离并且催化剂中大部分金属与载体（如SiO₂、蒙脱石、分子筛、聚合物微珠等）紧密结合，可降低目标产物的金属污染程度^[¹^]。

非均相催化剂活性随着反应时间的延长逐渐下降，导致转化率和产率不稳定，且其传热速率低于同尺寸的毛细管微反应器和板式微反应器，当颗粒在填充柱中分布不均匀、粒径分布较宽时，可能影响流动稳定性。

然而，与间歇反应器相比，微填充床反应器的气-液-固相界面接触面积大、反应时间短、生产效率高，适用于药物连续流合成中涉及固体催化剂的反应体系。

Sang等^[^2]研究了微填充床反应器内气-液表观速度和催化剂粒径对传质性能的影响，发现体积传质系数随气-液表观速度的增加而增大，随颗粒粒径的增大而减小。微填充床反应器的液相体积传质系数为0.15~2.76 s^-1，比传统滴流床反应器高1~2个数量级。Su等^[^3]在微填充床反应器中填充石英砂微粒以强化液-液两相传质。研究表明该反应器内能够形成高度分散的微液滴，总体积传质系数比传统的釜式反应器和静态混合器高3个数量级。微填充床反应器具有优异的传质性能，但其在药物的均相连续流合成中的应用较少，故本文主要讨论在微填充床反应器中进行药物的非均相合成。

非小细胞肺癌约占肺癌比例的87%，厄洛替尼作为非小细胞肺癌治疗的靶向药物，其治疗效果和耐受性均表现优异。Jin等^[^4]成功开发出基于微反应技术的五步法连续流合成厄洛替尼的工艺，其中，第一步液-固两相醚化反应在微填充床反应器中进行。由于催化剂碳酸钾在溶剂N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中的溶解度低，反应液呈浆状，易导致毛细管或板式微反应器堵塞，故选用微填充床反应器（内径为4.5 mm，长度为11 cm）进行Williamson醚合成，如图1所示。该反应器填充了催化剂碳酸钾和分散相SiO₂（75~150 μm），注入含有14和2-溴乙基甲基醚的DMF溶液，由于微填充床反应器出口端配置75 psi的背压阀，反应温度可提高至150℃，仅需10 min的停留时间，厄洛替尼中间体15的产率可达99%。与间歇过程（反应时间为180 min，产率98%）相比，微填充床反应器不仅大幅缩短反应时间，还确保了产物的高选择性。

图1 微填充床反应器中合成厄洛替尼中间体15(1 psi=6.89 kPa)加氢反应是典型的气-液-固三相反应，占整个制药行业反应的10%~20%^[5-6]。在石化和精细化工中，固定床催化加氢是一项成熟的技术，产品年需求量超千吨，而制药领域API的年需求量为300~4500 kg^[7-9]。
大规模加氢反应由于使用易燃氢气、易自燃的催化剂以及累积不稳定的中间体从而导致安全问题。间歇釜式工艺虽然通过搅拌可增大气-液两相界面积、延长氢气在液相的滞留时间，但仍面临气-液传质效率低、安全性差及反应时间长等问题，例如，部分苄基加氢过程需长达72 h。微填充床反应器相较于高压釜式反应器，具有体积小、氢气保留量低、固载化催化剂易分离等优势，因而增强了加氢反应的安全性。同时，其轴向返混较小、停留时间分布窄，提高了目标产物的选择性。再者，微填充床反应器通过增大气-液-固三相界面接触面积、提高传热传质效率，极大缩短反应时间，实现高效、绿色且安全的加氢过程。目前，国内已有商业化连续流氢化反应系统，如欧世盛科技已经展示了其在工业应用中的潜力。

图2 欧世盛全自动微反应设备
经硝基芳烃氢化制备芳香胺在药物合成领域中获得广泛应用，例如用于合成一系列抗HIV-1型病毒的二芳基苯胺（DAAN）化合物。Jones等^[^10]的研究证实，采用H-Cube微填充床反应器进行硝基苯化合物的氢化反应（表1），仅需2 min停留时间，所合成的苯胺衍生物产率达85%~98%。

表1 H-Cube微填充床反应器内加氢反应的结果Table 1 Results for hydrogenation reaction in micropacked-bed reactor of H-Cube

尽管微填充床反应器在硝基芳烃氢化反应中表现出高效的反应性能，但所用的非均相催化剂性能仍有待提高。传统金属催化剂在短期内其活性一般较高，但其易团聚失效，影响反应器长期稳定运行。因此，制备更高效稳定的催化剂至关重要。由于介孔材料具有高比表面积、抗塌陷、暴露更多的金属活性位点以及减少金属团聚等优势，Chai等^[12]采用介孔Pd@SBA-15取代传统块状Pd/C催化剂，构建了连续流氢化反应装置（图2）。

该装置中，催化剂填装于高效液相色谱柱（直径5 mm，长50 mm）内，反应器垂直放置并通过水浴精确控温。反应液与氢气经T型混合器进入微填充床反应器内，利用背压阀控制系统压力。通过优化反应参数，硝基芳烃的转化率在1 min的停留时间即达到99%，远超块状Pd/C催化剂，实现了高效及高选择性加氢与24 h稳定运行。

图3 微填充床反应器中连续流氢化反应的装置
在多步反应合成药物过程中，均相催化剂后处理烦琐。微填充床反应器采用固体催化剂，可简化反应液与催化剂的分离过程。Tsubogo等^[11]利用四个串联的微填充床反应器，通过四步反应合成抗炎、抗肿瘤的罗利普兰，此过程中分别使用非均相非手性催化剂和手性催化剂成功制备(S)-罗利普兰和(R)-罗利普兰。实验证实该系统可稳定运行一周以上，产量达997.8 mg/24 h。此连续流合成系统结构简单、稳定性高且无金属催化剂浸出，经过程放大后实现了罗利普兰的千克级合成，且无须分离任何中间体及催化剂。由于填充的非均相催化剂颗粒剪切及破碎反应流体，能够强化多相传质以及提高催化剂活性位点与反应物间的接触概率，可实现环保、高效的药物生产过程。

尽管固体催化剂需定期再生或更换，且流速过大时易导致微填充床反应器的压降过大，但该类微反应器在复杂手性物质/药物的连续流合成中仍具明显优势，是含有固体的两相或者气-液-固三相反应的首选微反应器设备。

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