甲基砜（MSM）是一种重要的有机硫化物，在胶原蛋白合成中发挥关键作用，并具有潜在的健康益处，包括提高胰岛素敏感性和促进体内糖代谢。传统用于MSM生产的硝酸盐氧化法存在废酸产生量高、MSM产品气味难闻、安全隐患等缺点。在绿色化学的倡导下，过氧化氢被用作氧化剂，通过氧化二甲基亚砜(DMSO)来制备MSM。该工艺副产物仅为水和氧，具有纯度高、原子利用率高、工艺简单等优点，受到人们的密切关注。在实际生产中，半间歇式反应器仍在使用，但由于反应的高放热特性，该工艺存在严重的安全隐患。一旦反应器传热不足，反应体系的局部区域将产生热点，这可能导致关键的安全问题，包括热失控和爆炸。

对于高放热反应，微通道反应器可以有效地去除反应热并稳定反应温度，从而防止热失控。此外，微通道反应器尺寸较小，减少了反应物持量，显著提高了反应过程的安全性。近年来，微通道技术应用于各种高风险反应，包括硝化反应、氧化反应、氯化反应、加氢反应、烷基化反应、酰基化反应、酰基化反应等。文中构建了几种不同规格的微通道反应器，并将其应用于MSM的连续流合成，获得了高产率和高纯度。

单温控微通道反应器中的连续反应过程：在单温控微通道实验平台上，选择了3种不同内径、壁厚相同(2mm × 1mm、3mm × 1mm 和4mm × 1mm)的聚四氟乙烯(PTFE)管作为微通道反应器MR-1。将聚四氟乙烯管置于恒温水浴中，通过调节水浴温度Tw来改变反应温度，通过改变聚四氟乙烯管的长度来控制反应物的停留时间。

在2mm × 1 mm聚四氟乙烯管中，当催化剂用量为0.0005 mol时，在不同温度下，随着停留时间的延长，MSM的产率逐渐增加。随着Tw的增加，反应速率加快，MSM的收率逐渐增加。此外，当Tw由70 °C提高到80 °C时，不同停留时间下的MSM收率变化不大，这可能与催化剂用量低限制了反应速率有关。因此，温度的升高和停留时间的延长有利于低剂量催化剂获得较高的MSM收率；当催化剂用量为0.001 mol时，在停留时间不超过4 min时，随着停留时间的增加，MSM的产量逐渐增加。当停留时间从4 min延长到5 min时，MSM的产量有不同程度的下降。造成这种现象的主要原因是在前4 min内，由于DMSO浓度较高，DMSO的氧化反应占主导地位。当停留时间超过4 min时，体系中的DMSO浓度降低，H₂O₂分解反应的副反应占主导地位。H₂O₂分解反应产生的水稀释了体系中MSM的浓度，导致MSM收率降低。此外，由于MSM的升华温度较低，部分MSM会随着H₂O₂分解产生的氧气逃逸到外部环境中；当催化剂用量为0.002 mol 时，在Tw为40°C时，随着停留时间的增加，MSM的产率增加。当温度超过50°C时，在2 min时最高产量达到最高值。当停留时间超过2 min时，MSM产量随停留时间的增加而减少。这种现象可归因于高催化剂用量引起的副反应增加。由此可见，催化剂用量越大，Tw值越高，不利于MSM收率的提高。

在3mm × 1 mm聚四氟乙烯管中，当催化剂用量为0.0005 mol时，随着停留时间的延长，MSM的产率逐渐增加。随着Tw的增加，反应速率加快，MSM的收率逐渐增加。此外，在相同条件下，与2mm × 1 mm聚四氟乙烯(PTFE)管内的连续流动工艺相比，MSM 产率有所提高，这可能与反应器的传热能力有所降低有关；当催化剂用量为0.001 mol 时，在40 °C随着停留时间的延长，MSM收率均匀增加，表明在此条件下流动体系中反应稳定。当温度超过40 °C 时，停留时间对产量的影响逐渐减小，在60 °C时产量达到最大值，当温度超过60 °C时，由于H₂O₂在高温下的分解作用，MSM的产率开始略有下降；当催化剂用量为0.002 mol时，在较短的停留时间内可以获得最大的MSM产率。催化剂用量和Tw值越高，H₂O₂分解越严重。

在4mm × 1 mm聚四氟乙烯管中，当催化剂用量为0.0005 mol时，随着停留时间的延长，MSM的产率逐渐增加，而水浴温度的变化对产率的影响不大。造成这种现象的主要原因是管径的增大降低了反应器的传热效果，流动体系中反应产生的热量不能及时去除。在催化剂用量为0.001 mol时，Tw值和停留时间对MSM产率的影响较小。当停留时间较短时，由于反应物浓度较高，反应速率较快，反应初期热释放较大。当停留时间增加到3分钟时，流动体系中的反应物有足够的时间参与反应，从而产生更多的MSM。随着停留时间的延长，流动体系中剩余的H₂O₂在催化剂的作用下分解，导致MSM收率降低。当催化剂用量为0.002 mol时，随着停留时间的增加，MSM的产量先增加后减少。

因此，微通道反应器在单个温控微通道中的传热效率主要受管径的影响。在传热效率较低的大直径反应器中，催化剂用量的增加可以加速反应速率，降低了水浴温度对主反应的影响，同时加速了H₂O₂的分解副反应。此外，实现理论停留时间也比较困难，会出现流动系统的热失控现象。

双温控微通道反应器中的连续反应过程：通过H₂O₂半间歇氧化DMSO的放热行为，可以发现在微通道的前段发生了剧烈的反应。这是由于在反应的初始阶段释放了大量的热量，外部水浴环境无法及时清除，导致部分反应物热失控。对于这个问题，双温控微通道反应器MR-2被设计来优化反应过程。

当第一个温控区的停留时间为0.5 min，第二个温控区为3.5 min时，随着第二温控区温度Ts的升高，MSM产率不断增加，在75 °C 时达到最大值。在第一温控区温度Tf为20 °C和25 °C时，反应体系可以获得较高的MSM收率。这是由于Tf的增加导致反应体系的传热效率降低，并出现一些热点，导致H₂O₂的分解，缩短了实际停留时间；当第一温度控制区停留时间为1.0 min，第二温度控制区停留时间为3.0 min时，在Tf为20 °C 时，随着Ts温度的升高，MSM的收率增加。当Tf为40 °C，Ts超过65 °C时，MSM收率的降低可归因于流动体系中H₂O₂的分解。此外，当温度为80 °C时，随着Tf的增加，MSM的产率降低。因此为了保持流动体系的稳定性，避免H₂O₂副反应的分解，确保更多的原料进入第二温控区参与主反应并产生MSM，需要降低Tf值；当第一温度控制区停留时间为2.0 min，第二温度控制区停留时间为2.0 min时，在Tf值分别为20 °C和25 °C，流动体系中MSM的产率随着温度的升高而增加。然而，当Tf超过30 °C时，由于传热效率降低，流动系统产生热点，从而缩短了反应物的实际停留时间。Ts的较高值会加剧流动系统中热点的产生，并导致H₂O₂的持续分解，大大降低了MSM的收率。

根据实验结果，双温控制连续流工艺可以有效地提高MSM的收率。通过降低水浴温度可以增加反应介质与外部水浴的温差，提高微通道系统的传热效率。与停留时间为0.5 -3.5和2.0 -2.0 min相比，停留时间为1.0 -3.0 min的双温控反应体系得到的MSM收率较高。在第一温度控制区停留时间太短或太长不利于提高MSM产率。

当催化剂用量为0.0005 mol 时，随着停留时间的延长和Tj的增加，反应体系中的MSM产率逐渐增加。微型反应器中催化剂用量低限制了体系的反应速率，提高Tj值可以获得较高的MSM收率。在催化剂用量为0.001 mol时，当温度从40 °C上升到60 °C时，随着停留时间的延长，MSM的产量增加。当温度超过60 °C时，随着Tj的增加，MSM的产量下降。而且，当温度高于60 °C时，随着停留时间的延长，MSM的产量先增加后减少。结果表明，催化剂用量的增加一方面会加快氧化反应的进程，另一方面会引起少量的H₂O₂分解。当催化剂用量为0.002 mol时，在不同停留时间下，随着Tj的增加，MSM产量逐渐减少。另外，停留时间的延长只能提高40 °C下的产量，停留时间对产量的影响随着Tj的进一步增加而逐渐减小。当温度超过60 °C 时，停留时间越长，MSM的产量越低。

通过热电偶来监测不同工艺条件下四个位置点的温度，同一流程下的四个温度监测站点按降序依次为：1 > 2 > 3 > 4。这一趋势主要是由于当原料反应物被泵入放大微反应器时，高浓度的反应物和快速的反应速率导致更高的热量产生。这导致了显著的热量积累和Tr的上升。当反应物向前移动时，DMSO和H₂O₂浓度的持续降低导致反应速率的降低，从而导致反应产生的热量的降低。另外，反应器内的四通管配件可以有效地将反应热散发到外部环境中，最终使被测试的Tr低于外部水浴温度。

通过比较不同催化剂用量下的温度变化，可以观察到在40°C下催化剂用量为0.002 mol的反应体系的Tr值高于其他两组。这是因为高剂量的催化剂加速了反应，并驱动反应系统在相同的停留时间内释放更多的热量。随着Tj的增加，催化剂用量较低的反应体系也获得了较高的反应速率，不同催化剂用量的反应体系之间的温度差逐渐减小。然而，当Tj达到80°C时，0.002mol催化剂用量的反应温度低于其他两组。这是因为高温会导致H₂O₂分解，从而产生大量氧气，从而减少反应物的实际停留时间。

在保持理论停留时间为5 min的条件下，采用排水法测定了不同工艺条件下反应体系的产氧量。结果可以看出催化剂用量的增加和Tj值的增加都加剧了体系中H₂O₂的分解，增加了单位时间内的氧生成量。产氧量显著增加。系统中大量的氧气生成意味着H₂O₂分解的副反应加剧，这不利于提高系统中MSM的产率。

结果表明，在H₂O₂氧化DMSO制备MSM的连续放大过程中，特殊结构的石英玻璃管具有优良的传热性能。催化剂用量过低会导致MSM收率降低，而催化剂用量过高会导致不可控反应和副反应的增加。因此，在扩大连续过程中，催化剂用量为0.001 mol是首选，这样可以保证快速反应速度，减少流动系统中过多的热点，避免反应失控。温度监测表明，系统的放热阶段主要集中在管道的前段。连接到热电偶的金属四通管件具有很高的散热特性。在工业生产设计中，应重视热电偶监测温度与流量系统实际温度的差异，以避免由于温度监测误差引起的工艺设计误差，从而导致反应过程不可控。

催化剂用量为0.001 mol，反应物在反应器中的总停留时间为5 min，总反应时间为4 min，1-3反应板的Tj值设定在25 °C，4-10反应板的Tj值设定在80 °C。经过20 min的稳定进料后，进行2 min的取样，并对目标产品MSM的产量进行了分析。利用MSM红外测定浓度的标准曲线，计算出MSM的收率为95.3%，时间收率为2.55 kg·h^-1。连续进料300个工作日，MSM的年平均时间产量为18.36 t·a^-1，年平均空间产量为36.43 t·a^-1·m^-3。

四种反应过程的对比分析：根据前文提供的实验数据和条件，计算了Easy max实验工艺、RC1反应量热仪实验工艺、3mm × 1 mm微通道实验工艺和工业化微通道反应器工艺生产MSM的收率。很明显，微通道连续流动扩增过程显著提高了MSM的生产率，同时保持了高的收率。此外，该工艺在工业生产中是切实可行和安全的。

对RC1半间歇工艺和MR-4连续流优化工艺的参数进行了对比分析。该工艺的改进使时空收率提高了近十倍。此外，连续流中的最高超限温度不超过10 ℃，超温时间小于20 s，表明采用微通道工艺可以避免失控反应，有效地改善制备MSM的本质安全。同时，通过年平均时间产量和空间产量的比较，可以看出微通道连续流工艺可以显著提高生产能力，节省生产时间和成本，具有较好的应用前景。因此，该工艺对工业化生产具有实际可行性和安全性。

Continuous-Flow Synthesis of Methyl Sulfone with Microchannel Reactors: A Safer and Efficient Production Strategy.

Zhiquan Chen, Jian Liu, Lei Ni*, Juncheng Jiang*, Yuan Yu, and Yong Pan.

Organic Process Research & Development (IF 3.4) 2023.

https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00106.